Laimo ligos paplitimas, klinikiniai požymiai, diagnostika ir gydymo gairės

Laimo ligos paplitimas, klinikiniai požymiai, diagnostika ir gydymo gairės

Gyd. Agnė Petrėnaitė
VUL Santaros klinikos

Parengta pagal Linden Hu. Clinical manifestations of Lyme disease in adults, Diagnosis of Lyme disease, Treatment of Lyme disease; Barsic B, et al. Comparison of Azithromycin and Doxycycline in the Treatment of Erythema migrans, IDSA ir ILADS gydymo gaires.

 

Įvadas

Laimo ligą sukelia erkių įkandimas. Dažniausiai šią ligą sukelia 3 patogeninės spirochetų Borrelia burgdorferi rūšys. Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) pagrindinis Laimo ligos sukėlėjas yra minėta bakterija. Visos 3 rūšys (Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia garinii) egzistuoja Europoje, o 2 pastarosios rūšys – ir Azijoje.

Laimo liga pasižymi plačiu klinikinių manifestacijų spektru, labai skiriasi ligos sunkumo laipsnis. Skirtingos ligos klinikinės manifestacijos iš dalies pasireiškia dėl skirtingų ligą sukeliančių bakterijų savybių.

Laimo liga pirmą kartą aprašyta 1977 metais kaip Laimo artritas klinikinėse studijose, į kurias buvo įtraukti vaikai, kurie, manyta, sirgo juveniliniu reumatoidiniu artritu (1). Daugiasistemė infekcijos kilmė tapo aiški nustačius infekcijos sukeliamus įvairių organų sistemų pažeidimus (2, 3).

 

Epidemiologija Lietuvoje

Sergamumas erkių platinamomis ligomis Lietuvoje kasmet didėja. Šioms ligoms plisti įtakos turi klimato pokyčiai, erkių paplitimas ir gausa, socialiniai ir ekonominiai veiksniai, žmonių elgsena. Oficialiai Laimo liga Lietuvoje pradėta registruoti 1991 metais. 1991–2013 metais nustatyti net 35 693 Laimo ligos atvejai. Per 10 metų (nuo 2014-ųjų) didžiausias sergamumas užregistruotas 2003 metais (106 atveji / 100 tūkst. gyventojų) ir 2009 metais (107,5 atvejo / 100 tūkst. gyventojų) (38).
Sergamumas Laimo liga Lietuvoje 1991–2012 metais pavaizduotas 1 pav. (39). 2012 metais mūsų šalyje registruota 2 440 Laimo ligos atvejų, t. y. 11 atvejų daugiau nei 2011-aisiais. 2015 metais Lietuvoje užregistruoti 2 252 Laimo ligos atvejai. Palyginti su 2014-aisiais, sergamumo Laimo liga rodiklis sumažėjo 0,7 proc. 2015 metais daugiausiai sergančiųjų Laimo liga registruota Vilniaus (793 atvejai) ir Kauno (560 atvejų) apskrityse.

Didelės rizikos grupės žmonės yra gyvenantys ir / ar dirbantys Laimo ligos endeminėse miškingose vietovėse. Ypač didelė rizika susirgti Laimo liga gresia miško darbininkams, medžiotojams, eiguliams, miškininkams, ūkininkams ir karinėje srityje dirbantiems darbuotojams. Su padidėjusia ligos rizika susiję ir tam tikri poilsio įpročiai – orientavimosi sportas, medžioklė, daržininkystė, iškylavimas, grybavimas, uogavimas. Lietuvoje Laimo liga registruojama ištisus metus, tačiau sergamumas padidėja birželį ir tęsiasi iki lapkričio mėnesio. Kadangi ligos požymiai paprastai pasireiškia per 2–30 dienų nuo erkės įkandimo, Laimo ligos sezoniškumas šiek tiek atsilieka nuo erkių aktyvumo sezono. Didžiausios rizikos laikotarpis yra tada, kai erkių aktyvumo pikas sutampa su žmogaus veikla lankantis vietovėse, kuriose paplitusios erkės. Erkių aktyvumo sezono metu nėra saugaus paros laiko, nes erkės aktyvios ir dieną, ir naktį.

 

 

Klinikinės Laimo ligos stadijos

Klinikinės ligos manifestacijos gali buvo skirstomos į 3 stadijas:

  • ankstyvoji lokali stadija. Būdingas tipiškas odos pažeidimas – migruojanti eritema, pasireiškianti su / be konstituciniais simptomais (3, 4 pav.). Šiai ligos stadijai būdingi nespecifiniai simptomai, primenantys virusinę infekciją. Migruojanti eritema yra bėrimas, kuris pasireiškia erkės įkandimo vietoje, praėjus 7–14 dienų nuo erkės įkandimo (bėrimo pasireiškimo laikas svyruoja nuo 3 iki 30 dienų) (5, 6). Ankstyvoji eritema erkės įkandimo vietoje dažniausiai yra organizmo reakcija į erkės seilių antigenus. Migruojanti eritema pasireiškia maždaug 80 proc. pacientų (7). Tik apie 25 proc. pacientų, susirgusių ankstyvąja lokalia Laimo liga, prisimena erkės įkandimą (8).

Migruojančiai eritemai būdingi šie klinikiniai požymiai (9):

  • bėrimai dažni pažastų, kirkšninėje, pakinklių ar diržo linijos srityse;
  • Bėrimai nėra labai skausmingi, nors pažeidimų vietas gali deginti ar niežėti. Liečiant pažeista odos sritis būna karšta;
  • paprastai migruojančiai eritemai būdingas lėtas išplitimas, užtrunkantis kelias dienas ar savaites. Dažnai bėrimas pasireiškia centriniu prašviesėjimu, gali pasiekti 20 cm ar didesnį diametrą (8, 10). Per pirmąsias dienas nuo erkės įkandimo migruojanti eritema gali būti tolygiai raudonos spalvos. Plintant bėrimui, dažnai būdingas centrinis prašviesėjimas, tuomet bėrimas gali priminti vadinamąją bulio akį. Nors centrinis prašviesėjimas yra vertinamas kaip klasikinis migruojančios eritemos požymis, dažnai toks bėrimo elementas pasireiškia tik išplitus pažeidimui. Taigi pirmosiomis ligos dienomis šviesus bėrimo centras nestebimas. Viename stebimajame, kohortiniame klinikiniame tyrime, kuriame tirti 118 migruojančios eritemos atvejų (tiriamiesiems patvirtinta burgdorferi infekcija PGR metodu), migruojanti eritema buvo homogeniška 59 proc. pacientų, centrinė eritema nustatyta 32 proc., centrinis prašviesėjimas – 9 proc. pacientų (11);
  • retai turi nekrotinius ar pūslelinius centrus (5 pav.);
  • histologiniu tyrimu patvirtinamas kraujagyslinio endotelio ląstelių pažeidimas;
  • daugybiniai migruojančios eritemos pažeidimai yra spirochetemijos, o ne daugybinių erkių įkandimų požymis (12).

Per pirmąsias infekcijos dienas ar savaites pacientus, kuriems nustatyta ankstyvoji lokalizuota arba ankstyvoji diseminuota Laimo liga, dažnai vargina nespecifiniai, primenantys virusinį sindromą požymiai ir simptomai. Prospektyviniame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 79 pacientai, sergantys patvirtinta migruojančia eritema, dažniausios klinikinės manifestacijos buvo (8):

  • nuovargis (54 proc.);
  • anoreksija (26 proc.);
  • galvos skausmas (42 proc.);
  • kaklo sustingimas (35 proc.);
  • mialgijos (44 proc.);
  • artralgijos (44 proc.);
  • lokali limfadenopatija (23 proc.)
  • karščiavimas (16 proc.).

Tuo tarpu gastrointestininiai simptomai Laimo ligai nėra būdingi (13). Jų pasireiškimas būdingas kitoms ligoms, pavyzdžiui, virusinei infekcijai;

  • ankstyvoji diseminuota fazė. Pasireiškia daugybiniais migruojančios eritemos odos pažeidimais. Jie pastebimi praėjus kelioms dienoms ar savaitėms po infekcijos, ir / ar pasireiškia neurologiniais ir / ar kardiologiniais sutrikimais, kurie paprastai pasireiškia praėjus kelioms savaitėms ar mėnesiams nuo užsikrėtimo infekcija. Kai kuriems pacientams ankstyvoji lokali Laimo ligos fazė gali ir nepasireikšti.

Neurologinės klinikinės manifestacijos (5, 14):

  • limfocitinis meningitas;
  • vienpusis ar abipusis galvinio nervo paralyžius (ypač facialis);
  • radikulopatija (Bannwartho sindromas);
  • periferinė neuropatija;
  • dauginė mononeuropatija;
  • smegenėlių ataksija (reta manifestacija);
  • encefalomielitas (reta manifestacija).

Klasikinė ūminių neurologinių sutrikimų triada yra meningitas, kranialinė neuropatija ir motorinė arba sensorinė radikulopatija, nors kiekvienas šių požymių gali pasireikšti atskirai (15–17). N. facialis yra dažniausiai pažeidžiamas galvinis nervas, tačiau gali būti pažeidžiami ir kiti galviniai nervai, pavyzdžiui, n. abducens (18). Laimo liga yra viena iš nedaugelio abipusio galvinio nervo paralyžiaus priežasčių. Kitos galvinių nervų paralyžiaus priežastys gali būti tuberkuliozė, sarkoidozė, trauma.

Kardiologinės Laimo ligos manifestacijos pasireiškia įvairaus laipsnio atrioventrikuline blokada, kartais mioperikarditu. Kardiologinės manifestacijos paprastai būna lengvos formos. Ypač retais atvejais, sergant Laimo liga, kardiologinė patologija gali baigtis staigia kardialine mirtimi; registruoti keli pavieniai atvejai (19, 20). Lėtinė kardiomiopatija su širdies nepakankamumu susieta su Laimo liga Europos populiacijoje, tačiau JAV tarp šių patologijų sąsajos nenustatyta.

Oftalmologinės manifestacijos, susijusios su Laimo liga, yra konjunktyvitas, keratitas, iridociklitas, tinklainės vaskulitas, chorioiditas, optinė neuropatija, uveitas (21, 22). Visos minėtos oftalmologinės manifestacijos yra retos, aprašomos tik pavieniais atvejais, išskyrus konjunktyvitą, kuris pasireiškia 10 proc. pacientų ankstyvojoje Laimo ligos stadijoje.

Dermatologinė manifestacija – borelijų limfocitoma. Tai reta Laimo ligos klinikinė manifestacija odoje, kuri paprastai pasireiškia ankstyvojoje stadijoje (21, 2326). Tai pavienis rausvos spalvos tinimas, kelių centimetrų diametro, kuris paprastai susidaro vėliau ir išlieka ilgiau negu migruojanti eritema, tačiau praeina savaime. Dažniausios bėrimo lokalizacijos vaikams yra ant ausies spenelio, suaugusiems – ant krūties spenelio. Paprastai limfocitoma išsivysto prieš tai pasireiškus migruojančiai eritemai arba kartu su pastaruoju bėrimu;

  • vėlyvoji stadija. Ši stadija susijusi su intermituojančiu ar persistuojančiu artritu, pažeidžiančiu vieną ar kelis didžiuosius sąnarius, ypač dažnai pažeidžiami kelių sąnariai. Prieš išsivystant artritui, kartais pasireiškia migruojanti artralgija. Taip pat vėlyvoji ligos fazė gali pasireikšti tam tikromis retomis neurologinėmis problemomis, pirmiausia lengva encefalopatija ar polineuropatija. Šie sutrikimai gali išsivystyti praėjus keliems mėnesiams ar metams nuo infekcijos pradžios. Artritas gali būti vyraujanti ligos klinikinė manifestacija. Skirtingiems žemynams būdingas skirtingas vėlyvosios stadijos pasireiškimas. JAV dažniausias pacientų, sergančių vėlyvąja Laimo liga, požymis yra vieno ar kelių sąnarių artritas. Taip pat amerikiečiams vėlyvoji stadija dažnai pasireiškia neurologinėmis manifestacijomis – encefalopatija, polineuropatija. Europiečiams būdingas lėtinis odos pažeidimas, vadinamas lėtiniu atrofiniu akrodermatitu. Tačiau šiais laikais pastarosios ligos manifestacijos diagnozuojamos vis rečiau dėl ankstyvosios diagnostikos ir laiku pradėto gydymo ankstyvosiomis ligos stadijomis.

Laimo artritas apibūdinamas kaip intermituojantis ar persistuojantis didžiųjų sąnarių artritas, ypač kelių sąnarių (27). Viename kohortiniame tyrime, kuriame dalyvavo 55 tiriamieji, nustatyta, kad praėjus keliems mėnesiams nuo infekcijos pradžios 60 proc. pacientų išsivystė sąnarių tinimas ir skausmas (27). Vėlyvoji stadija taip pat gali pasireikšti fibromialgija, tačiau pastaroji izoliuota liga nėra Laimo ligos požymis (28).

Neurologinės manifestacijos, pasireiškiančios vėlyvojoje ligos fazėje, skiriasi nuo pasireiškiančių ankstyvojoje diseminuotoje fazėje. JAV pacientams pasireiškia neurologinis sindromas, vadinamas Laimo encefalopatija. Šiam sindromui būdingi lengvi kognityviniai sutrikimai (29, 30). Tiek JAV, tiek Europoje pacientams gali išsivystyti lėtinė aksoninė polineuropatija, pirmiausia manifestuojanti nugaros skausmu ar distaline parestezija (31, 32). Europoje B. garinii retais atvejais gali sukelti lėtinį encefalomielitą, pasireiškiantį spastine parapareze, kranialine neuropatija, kognityviniu sutrikimu su intratekaline spirochetų antikūnų produkcija (31).

Lėtinis atrofinis akrodermatitas – manifestacija, pasireiškianti europiečiams. Gali išsivystyti praėjus keleriems metams po pirminės infekcijos (vidutiniškai po 0,58 metų) (21, 3335). Šį sutrikimą sukelia išskirtinai B. afzelii rūšies borelijos. JAV šios klinikinės manifestacijos atvejų aprašyta nebuvo. Ši patologija dažniausiai pasireiškia vyresnėms nei 40 metų moterims, tačiau gali išsivystyti ir jaunesniems pacientams. Dažniausios pažeidimo sritys yra tiesiamieji rankų ir pėdų paviršiai. Pirmiausia bėrimas būna šviesiai rausvos spalvos, su tinimu (21). Bėrimas gali palaipsniui lėtai plisti mėnesiais ar metais: aplinkui esanti edema išnyksta išsivysčius atrofijai. Dėl atrofijos išryškėja paviršinės venos. Lėtinis atrofinis dermatitas paprastai prasideda kaip vienpusis pažeidimas, tačiau laikui bėgant pažeidimas gali tapti abipusiu.

Klinikiniai kiekvienos fazės požymiai gali persidengti, o kai kuriems pacientams pirmiausia pasireiškia vėlyvosios ligos fazės požymiai, prieš tai nepasireiškus jokiems ankstyvosios fazės simptomams (4).

Laimo ligos diagnostika

Pacientams, gyvenantiems ar neseniai keliavusiems Laimo ligos endeminėse zonose, ankstyvosios Laimo ligos stadijos diagnozė nustatoma tik įvertinus klinikinius požymius, jei pasireiškia būdingas migruojančiai eritemai odos pažeidimas. Pacientas, kuriam pasireiškė migruojanti eritema, greičiausiai bus seronegatyvus, nes būdingas bėrimas pasireiškia prieš diagnostinio, adaptacinio imuninio atsako atsiradimą. Atlikti laboratorinius testus šioje ligos stadijoje nėra rekomenduojama.

Priešingai nei negatyviai serologijai, migruojančios eritemos stadijoje, pasireiškus antrajai – ankstyvosios diseminuotos ekstrakutaninės ligos – stadijai (pvz., limfocitiniam meningitui, n. facialis paralyžiui, radikuloneuropatijai, karditui), būdingi teigiami serologiniai testai. Teigiama serologija būdinga ir pacientams, sergantiems vėlyvąja Laimo liga.

Serologinius Laimo ligos testus būtina atlikti pacientams, kurie atitinka šiuos kriterijus:

  • pastaruoju metu gyvena ar keliavo endeminėje Laimo ligos zonoje;
  • yra padidėjusi erkių įkandimo rizika;
  • simptomai, būdingi ankstyvai diseminuotai ar vėlyvajai Laimo ligos stadijai.

Serologinių testų nerekomenduojama atlikti:

  • pacientams, kuriems bėrimas primena migruojančios eritemos bėrimą. Pasireiškus tokio pobūdžio bėrimui, pacientai, gyvenantys ar keliavę endeminėse ligos zonose, iš karto turi būti gydomi nuo Laimo ligos;
  • asimptominiams pacientams, gyvenantiems endeminėse zonose (stebimasis tyrimas);
  • pacientams, kuriems pasireiškė tik nespecifiniai simptomai (nuovargis, mialgijos ar artralgijos).

Nerekomenduojama atlikti serologinių testų gydymo efektyvumui įvertinti. Serologiniai tyrimai gali būti atliekami ELISA, Western Blot, PGR metodais.

Pagrindinis serologinis tyrimas, atliekamas Laimo ligai nustatyti, yra antikūnai prieš Borrelia antigenus. Pirmiausia atliekami IgG / IgM antikūnų serologiniai tyrimai ELISA metodu (40). Jei pastarieji pateikia dviprasmiškus arba teigiamus rezultatus, toliau atliekamas IgM / IgG antikūnų tyrimas Western Blot metodu, kuris yra jautresnis ir specifiškesnis nei ELISA. Jei simptomai ir požymiai pasireiškė prieš 30 ar mažiau dienų, rekomenduojama atlikti IgM ir IgG antikūnų tyrimus Western Blot metodu. Jei ligos požymiai pasireiškė prieš daugiau nei 30 dienų, rekomenduojama atlikti tik IgG antikūnų Western Blot tyrimą. Didelis IgM antikūnų prieš Borrelia kiekis organizme rodo, kad yra aktyvi infekcijos forma. Western Blot IgG ir IgM tyrimus rekomenduojama atlikti kaip patvirtinamuosius, kai Laimo ligos Western Blot metodas padeda nustatyti Borrelia infekciją, tačiau gali parodyti ir kitas, retesnes bakterijas ar organizmo patologijas. Tyrimą reikėtų atlikti iš karto po erkės įkandimo ir pakartotinai po 2–3 savaičių. Tokiu būdu galima stebėti antikūnų pokytį organizme ir tiksliausiai nustatyti, sergama ar nesergama Laimo liga. Sveikas suaugęs žmogus, kuris niekada neturėjo kontakto su Borrelia, neturės ir antikūnų. Svarbu tai, kad Borrelia burgdorferi bakterijos priklauso spirochetų klasei, kuriai priklauso ir sifilis, todėl liga gali iškraipyti tyrimo rezultatus. Tai būdinga ir ŽIV infekcijai, mononukleozei ir keletui autoimuninių ligų. Nors Western Blot metodu atliekami tyrimai yra reikalingi ekskliuduoti klaidingai teigiamus ELISA metodu atliktus serologinius tyrimus (Western Blot metodas nėra taikomas esant neigiamiems ELISA tyrimams), nustatyti padidėję Laimo ligai būdingi antikūnų titrai ELISA metodu visada turi būti patvirtinti papildomais antikūnų testais Western Blot metodu.

 

Laimo ligos gydymo gairės 

Laimo liga gydoma antibiotikų terapija. Pagrindinis gydymo tikslas yra pagreitinti išgijimą nuo migruojančios eritemos ir išvengti sunkesnių vėlyvųjų ligos komplikacijų, tokių kaip artritas, karditas, neurologiniai sutrikimai. Tinkama antibiotikų terapija pasirenkama atsižvelgiant į ligos stadiją.

Šiuo metu galioja 2 Laimo ligos gydymo gairės:

  • IDSA (angl. Infectious Diseases Society of America), paskelbtos 2006 metais (41);
  • ILADS (angl. International Lyme And Associated Diseases Society), paskelbtos 2014 metais (43).

UK NICE (angl. United Kingdom National Institute for Health and Care Excellence) rengia naujas Laimo ligos gydymo gaires, kurios turėtų būti publikuotos 2018 metų balandį.

Ankstyvajai Laimo ligos stadijai su migruojančia eritema rekomenduojami šie antibiotikai: doksiciklinas, amoksicilinas arba cefuroksimas.

Pagal 2006 metų IDSA rekomendacijas (41), makrolidų klasės antibiotikai nėra rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo antibiotikų oterapija gydant ankstyvąją Laimo ligos stadiją. Pastarieji antibiokai buvo palyginti klinikiniuose tyrimuose su kitais antibiotikais – nustatyta, kad makrolidai buvo mažiau efektyvūs. Makrolidus rekomenduojama skirti kaip rezervinius antibiotikus pacientams, kurie netoleruoja, yra alergiški ar dėl kitų priežasčių negali vartoti amoksicilino, doksiciklino ar cefuroksimo. Esant šiems apribojimams, rekomenduojama skirti šiuos makrolidų klasės antibiotikus: azitromiciną (500 mg/d. peroraliai 7–10 dienų), klaritromiciną (500 mg 2 k./d. peroraliai 14–21 dieną), eritromiciną (500 mg 4 k./d. peroraliai 14–21 dieną).

IDSA ir ILADS migruojančios eritemos gydymo gairės palygintos 1 lentelėje.

 

1 lentelė. IDSA ir ILADS migruojančios eritemos gydymo gairių palyginimas

 

ILADS rekomendacijos

IDSA rekomendacijos

Skirtumai

Nerekomenduojama fenoksimetilpenicilino, amoksicilino, cefuroksimo ar doksiciklino vartoti ilgiau nei 20 dienų. Nerekomenduojama azitromicino vartoti ilgiau nei 10 dienų

Rekomenduojama gydymo doksiciklinu trukmė yra 10–21 diena. Gydymo amoksicilinu ar cefuroksimu trukmė – 14–21 diena

Skirtinga dviejų organizacijų rekomenduojama gydymo trukmė išryškėja dėl skirtumų apžvelgus klinikinių tyrimų modelius, kuriuose buvo analizuojami ligos klinikinių išeičių rezultatai

Rekomenduojamas minimaliai 4–6 savaičių gydymas amoksicilinu, cefuroksimu arba doksiciklinu; arba 3 savaičių gydymas azitromicinu

Makrolidai nerekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistas

IDSA rekomendacija neskirti makrolidų gali būti 4 Europoje atliktų klinikinių tyrimų, įtraukiant ILADS GRADE analizę, nesutampančių klinikinių išeičių rezultatas

Rekomenduojama stebėti pacientus dėl ligos persistavimo, progresavimo ar atkryčio, kitų erkių sukeliamų ligų. Pirmiausia svarbu užbaigti gydymą. Dėl tolesnio stebėjimo sprendžiama pagal poreikį

Nerekomenduojama skirti pirmos kartos cefalosporinus ir intraveninį ceftriaksoną, išskyrus esant neurologiniam pažeidimui arba AV blokadai. Cefuroksimas arba amoksicilinas rekomenduojami, kai negalima diferencijuoti migruojančios eritemos nuo celiulito

ILADS rekomenduoja tęsti gydymą arba skirti pakartotinį kursą tam tikromis klinikinėmis situacijomis

Rekomenduojamas tęstinis gydymas, jei pacientui po pradinės antibiotikų terapijos lieka ligos simptomų

Rekomenduojama nėščiąsias ar žindyves gydyti taip pat kaip ir kitus suaugusiuosius (negalima skirti doksiciklino)

 

Rekomenduojamas pakartotinis gydymas, pasireiškus persistuojančiai, vėl pasikartojančiai ligos eigai arba išsivysčius naujoms Laimo ligos manifestacijoms

 

Priklausomai nuo ligos stadijos, nerekomenduojamas įvairių antibiotikų terapijos pasirinkimas

IDSA akivaizdžiai draudžia vartoti kelis antibiotikus. ILADS pritaria, kad pirmos kartos cefalosporinai, intraveninės vandenilio peroksido, bismuto injekcijos yra nerekomenduojamos

Rekomenduojamas paciento mokymas apie potencialias Laimo ligos ir kitų erkių platinamų ligų manifestacijas ir antibiotikų sukeltos C. difficile infekcijos prevencija

Gydytojams visada rekomenduojama ekskliuduoti kitas erkių platinamas ligas

 

 

 

Klinikiniai tyrimai, įrodę azitromicino efektyvumą ir saugumą

Įvertinus klinikiniuose tyrimuose gautas migruojančios eritemos gydymo išeitis, nustatyta, kad, 20 dienų ar ilgiau skiriant azitromiciną, cefuroksimą, doksicikliną ar amoksici-liną / fenoksimetilpeniciliną, išgydyta 52,2–84 proc. Laimo liga sirgusių pacientų.

1992 metais Strle atliko prospektyvinį, atsitiktinės imties klinikinį tyrimą, kuriame palygintas azitromicinas, doksiciklinas ir fenoksimetilpenicilinas gydant tipinę ankstyvąją Laimo ligos išraišką – migruojančią eritemą (45). Jame dalyvavo 64 tiriamieji, sirgę mirguojančia eritema. 20 tiriamųjų buvo gydyti azitromicinu peroraliai (250 mg 2 k./d. 2 dienas, tęsiant gydymą 250 mg 1 k./d. 8 dienas). 21 tiriamasis gavo fenoksimetilpeniciliną 1 mln. veikimo vienetų 14 dienų. 23 pacientai buvo gydyti 100 mg doksiciklinu 2 k./d. 14 dienų. Visi tiriamieji stebėti 24 mėnesius. Vertinant odos pažeidimo persistavimą po pradėto gydymo, klinikiniame tyrime reikšmingo skirtumo tarp 3 gydymo grupių nenustatyta. Vidutinė išgijimo trukmė penicilino grupėje buvo 10,5 dienų, doksiciklino grupėje – 8,8 dienos, o azitromicino grupėje – 8,6 dienos. Nustatyta statistiškai reikšmingų skirtumų vertinant asocijuotų lokalių ar sisteminių simptomų išnykimo trukmę. Greičiausias gydymo atsakas pasiektas azitromicino grupėje. 2 pacientams, gydytiems penoksimetilpenicilinu, ir 2 pacientams, gavusiems doksicikliną, vėliau išsivystė didžiosios Laimo ligos manifestacijos. Tuo tarpu gydytų azitromicinu grupėje didžiosios manifestacijos neišsivystė nė vienam pacientui. Nors azitromicinas pasižymėjo puikiu poveikiu gydant migruojančią eritemą, reikia atlikti daugiau tyrimų optimaliai vaisto dozei ir gydymo trukmei nustatyti.

1992 metais Massarotti atliko klinikinį tyrimą, kuriame lygino azitromicino, amoksicilino / probenecido ir doksiciklino saugumą ir efektyvumą gydant ankstyvąją Laimo ligos stadiją ir siekė nustatyti rizikos veiksnius, turinčius įtakos gydymo nesėkmei, apibūdinti kraujo serumo rodiklių atsaką gydytiems pacientams (44). Į klinikinį tyrimą įtraukti 55 tiriamieji, sergantys Laimo ligos ankstyvąja stadija, ir 2 pacientai, kuriems pasireiškė tik į gripą panašūs simptomai bei 4 kartus padidėję B. burgdorferi antikūnų titrai. Tiriamieji atsitiktinai buvo suskirstyti į 3 gydymo grupes: vartojusius azitromiciną peroraliai 500 mg pirmąją dieną, vėliau – po 250 mg 1 k./d. dar 4 dienas; gydytus 500 mg amoksicilino ir 500 mg probenecido deriniu 3 k./d. 10 dienų; gydytus 100 mg doksiciklinu 2 k./d. 10 dienų. Jei simptomai išliko po 10 dienų gydymo kurso, antibiotikų terapija buvo pratęsiama dar 10 dienų amoksicilinu / probenecidu arba doksiciklinu. Tiriamieji buvo vertinami tyrimo pradžioje, po 10, 30 bei 180 dienų. Tyrimo rezultatai: 3 pacientams, kuriems iš pradžių pasireiškė simptomų, buvo būdingas spirochetų išplitimas į nervų sistemą (po 1 pacientą iš kiekvienos grupės), vėliau pasireiškė neurologiniai sutrikimai, tačiau šie simptomai 54 pacientams išnyko praėjus 3–30 dienų nuo klinikinio tyrimo pradžios. 6 iš 19 pacientų (32 proc.), kurie buvo gydyti amoksicilinu / probenecidu, išsivystė vaisto erupcija, o pacientams, gydytiems azitromicinu ir doksiciklinu, minėta komplikacija nepasireiškė. Vienintelis rizikos veiksnys, stipriai susijęs su gydymo nesėkme, buvo jutimų sutrikimai, nustatyti tiriamiesiems klinikinio tyrimo pradžioje (p<0,001). 72 proc. tiriamųjų buvo seropozityvūs. 12 iš 16 pacientų azitromicino grupėje (75 proc.) sėkmingai pasveiko nuo Laimo ligos.

Išvados: visi 3 šiame tyrime tirti antibiotikų režimai buvo efektyvūs gydant ankstyvąją Laimo ligos stadiją, tačiau nustatyti skirtumai vertinant nepageidaujamų reiškinių dažnį bei vaisto vartojimo patogumą. Mažiau nepageidaujamų reiškinių, patogiausias vartoti, trumpiausia gydymo trukme pasižymėjo azitromicinas.

2009 metais paskelbtoje Hansmann publikacijoje (42) Laimo ligai gydyti (migruojančios eritemos stadijai) pirmojo pasirikimo antibiotikai yra amoksicilinas ir doksiciklinas, antrojo pasirinkimo – cefuroksimas, o makrolidų klasės azitromicinas rekomenduojamas kaip trečiojo pasirinkimo vaistas. Šioje publikacijoje rekomenduojamas toks azitromicino dozavimas: 500 mg pirmąją diena, vėliau –  po 250 mg 1 k./d. 7–10 dienų.

Šioje publikacijoje skelbiama, kad atliktuose klinikiniuose tyrimuose in vivo azitromicinas, eritromicinas, roksitromicinas, diritromicinas, kvinapristinas ir dalfopristinas buvo paveikus prieš Borrelia. Paskelbti įrodymai, kad azitromicinas, ilga pusine eliminacija, puikia intraceliuline difuzija išsiskiriantis vaistas, pasižymėjo panašiais rezultatais gerinant klinikinius Laimo ligos simptomus bei išvengiant ligos komplikacijų kaip ir penicilinas bei doksiciklinas. Esant alergijai beta laktaminiams antibiotikams, Laimo ligai gydyti galima skirti tik makrolidų klasės antibiotikų.

Jau daugelį metų plačiausiai vartojamas ir pirmo pasirinkimo vaistas Laimo ligai gydyti yra doksiciklinas, tačiau klinikiniuose tyrimuose įrodytas lygiai toks pat azitromicino klinikinis poveikis. 2000 metais Barsic ir bendraautoriai atliko atsitiktinės imties, daugiacentrį, atvirą klinikinį tyrimą (36), kuriame lygintas azitromicino ir doksiciklino efektyvumas gydant pacientus, sergančius Laimo liga, pasireiškiančia migruojančia eritema. Tyrime dalyvavo 88 tiriamieji, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes:

  • 48 pacientai gydyti 500 mg azitromicino tabletėmis 2 k./d. 1 dieną, 2–5 dienomis – 500 mg 1 k./d.;
  • 40 pacientų gydyti 100 mg doksiciklino tabletėmis 2 k./d. 14 dienų.

Rezultatai: tyrimo analizė neparodė klinikinio efektyvumo skirtumo tarp abiejų skirtingo gydymo grupių. Efektyvus gydymas stebėtas 46 azitromicinu (95,8 proc.) ir 33 doksiciklinu gydytiems pacientams (82,5 proc., p=0,0731) (2 pav.). 2 iš 47 azitromicino grupės bei 3 iš 35 doksiciklino grupės tiriamųjų nespecifiniai simptomai išliko arba atsirado po skirto gydymo (p=0,646). Didžiosios Laimo ligos manifestacijos pasireiškė tik 2 pacientams iš doksiciklino grupės (p=0,179). Lyginant abiejų vaistų saugumą ir toleranciją, reikšmingo skirtumo nenustatyta. Išvados: suaugusiųjų Laimo ligos migruojančios eritemos gydymas azitromicinu (suminė 3 g dozė) yra lygiai toks pat efektyvus kaip ir standartinis gydymas doksiciklinu.

Azitromicinas – plataus spektro antibiotikas, skirtas Laimo ligai gydyti

Azitromicinas – tai plataus spektro makrolidų grupės antibiotikas, priklausantis azalidų grupei. Molekulę sudaro prie eritromicino A laktono žiedo prisijungęs azoto atomas. Azitromicino veikimo mechanizmas pagrįstas bakterijų baltymų sintezės slopinimu, jungiantis su ribosomų 50S subvienetu ir slopinant peptidų translokaciją (37).

Azitromicino farmakokinetika

Vartojant per burną, vaisto biologinis pasisavinimas yra maždaug 37 proc. Didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama praėjus 2–3 val. po vaistinio preparato pavartojimo. Pavartojus vieną 500 mg dozę, vidutinė maksimali koncentracija (Cmax) yra apytikriai 0,4 μg/ml. Didžioji dalis vaisto šalinama su tulžimi per kepenis, nedidelė dalis – per inkstus.

Azitromicino dozavimas

Suaugusiems ir ≥45 kg sveriantiems vaikams. Gydant migruojančią eritemą, t. y. Laimo ligos pirmąją stadiją, suminė azitromicino dozė yra 3 g. Ją reikia paskirstyti taip: pirmąją parą – 1 g (iš karto išgeriamos dvi 500 mg tabletės), antrąją–penktąją gydymo paras – 500 mg 1 k./p. (geriama po vieną 500 mg tabletę). Nutraukus vaisto vartojimą, azitromicino poveikis tęsiasi dar 5–7 dienas. Todėl gydymo trukmė yra trumpa – 5 dienos.

<45 kg sveriantiems vaikams. Pirmąją gydymo parą skiriama 20 mg/kg. Antrąją–penktąją gydymo paras skiriama perpus mažesnė dozė – 10 mg/kg.p. Gydymo trukmė tokia pati kaip suaugusiesiems – 5 dienos.

Senyviems pacientams. Skiriamos tokios pat dozės kaip ir suaugusiems pacientams. Kadangi senyviems pacientams gali būti užsitęsiančios proaritminės sveikatos būklės, azitromicino reikėtų skirti atsargiai, nes gali išsivystyti širdies aritmija ir torsades de pointes. Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas yra lengvo ar vidutinio sunkumo (glomerulų filtracijos greitis (GFG) 10–80 ml/min./1,73m2), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi (GFG <10 ml/min./1,73m2), azitromicino reikėtų skirti atsargiai. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi (A ir B klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją), dozės koreguoti nereikia. Kadangi azitromicinas daugiausiai pasišalina per kepenis, azitromicino atsargiai vartoti reikėtų pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga.

 

Apibendrinimas

Laimo ligą sukelia 3 patogeninės spirochetų Borrelia rūšys – Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia garinii. Klinikinės ligos manifestacijos išskiriamos į 3 stadijas: ankstyvąją lokalią (migruojanti eritema bei nespecifiniai simptomai), ankstyvąją diseminuotą (daugybiniai migruojančios eritemos odos pažeidimai ir / ar neurologiniai ir / ar kardiologiniai sutrikimai), vėlyvąją stadiją (intermituojantis ar persistuojantis artritas). Teigiami serologiniai tyrimai nustatomi tik ankstyvosios diseminuotos ir vėlyvosios Laimo ligos stadijose. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad suaugusiųjų migruojančios eritemos gydymas azitromicinu (suminė 3 g dozė) yra lygiai toks pat efektyvus kaip ir standartinis gydymas doksiciklinu. Lyginant abiejų vaistų saugumą ir toleranciją, reikšmingo skirtumo nebuvo nustatyta.

 
Daugiau informacijos leidinyje „Internistas“ Nr. 6, 2017 m.

Literatūra

  1. Steere AC, Malawista SE, Snydman DR, et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three connecticut communities. Arthritis Rheum 1977; 20:7.
  2. Steere AC, Malawista SE, Hardin JA, et al. Erythema chronicum migrans and Lyme arthritis. The enlarging clinical spectrum. Ann Intern Med 1977; 86:685.
  3. Steere AC. Lyme disease. N Engl J Med 2001; 345:115.
  4. Steere AC. Lyme disease. N Engl J Med 1989; 321:586.
  5. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 43:1089.
  6. Sanchez E, Vannier E, Wormser GP, Hu LT. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: A Review. JAMA 2016; 315:1767.
  7. Steere AC, Sikand VK. The presenting manifestations of Lyme disease and the outcomes of treatment. N Engl J Med 2003; 348:2472.
  8. Nadelman RB, Nowakowski J, Forseter G, et al. The clinical spectrum of early Lyme borreliosis in patients with culture-confirmed erythema migrans. Am J Med 1996; 100:502.
  9. Edlow JA. Erythema migrans. Med Clin North Am 2002; 86:239.
  10. Hengge UR, Tannapfel A, Tyring SK, et al. Lyme borreliosis. Lancet Infect Dis 2003; 3:489.
  11. Smith RP, Schoen RT, Rahn DW, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of early Lyme disease in patients with microbiologically confirmed erythema migrans. Ann Intern Med 2002; 136:421.
  12. Wormser GP, McKenna D, Carlin J, et al. Brief communication: hematogenous dissemination in early Lyme disease. Ann Intern Med 2005; 142:751.
  13. Steere AC, Dhar A, Hernandez J, et al. Systemic symptoms without erythema migrans as the presenting picture of early Lyme disease. Am J Med 2003; 114:58.
  14. Halperin JJ. Nervous system Lyme disease. Infect Dis Clin North Am 2008; 22:261.
  15. Reimers CD, Neubert U. Garin-Bujadoux-Bannwarth syndrome. Lancet 1990; 336:128.
  16. Stanek G, Strle F. Lyme disease: European perspective. Infect Dis Clin North Am 2008; 22:327.
  17. Ogrinc K, Lusa L, Lotrič-Furlan S, et al. Course and Outcome of Early European Lyme Neuroborreliosis (Bannwarth Syndrome): Clinical and Laboratory Findings. Clin Infect Dis 2016; 63:346.
  18. Sauer A, Hansmann Y, Jaulhac B, et al. Five cases of paralytic strabismus as a rare feature of lyme disease. Clin Infect Dis 2009; 48:756.
  19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Three sudden cardiac deaths associated with Lyme carditis – United States, November 2012-July 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013; 62:993.
  20. Forrester JD, Meiman J, Mullins J, et al. Notes from the field: update on Lyme carditis, groups at high risk, and frequency of associated sudden cardiac death–United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63:982.
  21. Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2003; 362:1639.
  22. Mikkilä HO, Seppälä IJ, Viljanen MK, et al. The expanding clinical spectrum of ocular lyme borreliosis. Ophthalmology 2000; 107:581.
  23. Strle F, Pleterski-Rigler D, Stanek G, et al. Solitary borrelial lymphocytoma: report of 36 cases. Infection 1992; 20:201.
  24. Mullegger RR. Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J Dermatol 2004; 14:296.
  25. Colli C, Leinweber B, Müllegger R, et al. Borrelia burgdorferi-associated lymphocytoma cutis: clinicopathologic, immunophenotypic, and molecular study of 106 cases. J Cutan Pathol 2004; 31:232.
  26. Picken RN, Strle F, Ruzic-Sabljic E, et al. Molecular subtyping of Borrelia burgdorferi sensu lato isolates from five patients with solitary lymphocytoma. J Invest Dermatol 1997; 108:92.
  27. Steere AC, Schoen RT, Taylor E. The clinical evolution of Lyme arthritis. Ann Intern Med 1987; 107:725.
  28. Dinerman H, Steere AC. Lyme disease associated with fibromyalgia. Ann Intern Med 1992; 117:281.
  29. Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurologic manifestations of Lyme disease. N Engl J Med 1990; 323:1438.
  30. Halperin JJ, Luft BJ, Anand AK, et al. Lyme neuroborreliosis: central nervous system manifestations. Neurology 1989; 39:753.
  31. Oschmann P, Dorndorf W, Hornig C, et al. Stages and syndromes of neuroborreliosis. J Neurol 1998; 245:262.
  32. Logigian EL, Steere AC. Clinical and electrophysiologic findings in chronic neuropathy of Lyme disease. Neurology 1992; 42:303.
  33. Balmelli T, Piffaretti JC. Association between different clinical manifestations of Lyme disease and different species of Borrelia burgdorferi sensu lato. Res Microbiol 1995; 146:329.
  34. Asbrink E, Hovmark A, Olsson I. Clinical manifestations of acrodermatitis chronica atrophicans in 50 Swedish patients. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 1986; 263:253.
  35. Asbrink E, Hovmark A. Early and late cutaneous manifestations in Ixodes-borne borreliosis (erythema migrans borreliosis, Lyme borreliosis). Ann N Y Acad Sci 1988; 539:4.
  36. Barsic T. Maretic, L. Majerus, J. Strugar. Comparison of Azithromycin and Doxycycline in the Treatment of Erythema migrans.
  37. Azitromicino charakteristikų santrauka.

Prieiga per internetą: <https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/medications/view/17517>.

  1. Milda Žygutienė. Laimo ligos metodinės rekomendacijos. 2014 m.
  2. Prieiga per internetą: <ulac.lt>.
  3. Edgar Sanchez, Edouard Vannier, Gary P. Wormser, Linden T. Hu. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: A Review. 2016 m.
  4. Gary P. Wormser, Raymond J. Dattwyler, Eugene D. Shapiro, et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. 2006 m.
  5. Yves Hansmann. Treatment and Prevention of Lyme Disease. 2009 m.
  6. Daniel J Cameron, Lorraine B Johnson, Elizabeth L Maloney. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 12(9), 1103–1135 (2014).
  7. Massarotti, et al. Treatment of early Lyme disease. 1992 m.
  8. Strle, et al. Erythema migrans: comparison of treatment with azithromycin, doxycycline and phenoxymethylpenicillin. 1992 Oct;30(4):543-50.